近年来，尽管我国血液学研究取得了快速进步，但是在新发现被国际认可的白血病类型领域尚无突破。近日，首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主鸿鹄教授牵头进行了国际多中心合作研究，定义新的白血病类型：RARG基因重排急性髓系白血病（RARG-AML），实现该领域的新突破，研究成果已于本月在血液学权威杂志《Blood Advances》杂志上发表。

带你认识RARG基因重排急性髓系白血病

急性髓系白血病（AML）是一组高度异质性的疾病。在诊断时，基于临床表现、骨髓形态学和遗传学特征，患者被划分为不同亚型。不同亚型的患者，其治疗方案和预后结局均有所不同。因此，精准分型对AML的诊治至关重要。

随着测序技术的发展，越来越多的分子遗传学异常被发现。为促进对伴RARG基因重排AML的认识，主鸿鹄教授于2021年牵头组织了一项由全球38家中心参与的合作研究。该研究纳入了全球共34例RARG重排AML患者的临床生物学、转录组学和基因组学特征、治疗和结局。通过这篇研究，可以帮助广大读者全面认识RARG基因重排AML，以期更好地诊治该类患者。

什么是RARG基因重排AML？

RARG基因重排AML是AML的一种新亚型，患者具有类似急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床表现、骨髓形态和免疫表型特征，但缺乏t(15;17)(q22;q12)核型或PML-RARA融合基因。流行病学：所有患者中，男性20例，占比59%；中位发病年龄42（1～67）岁。

RARG基因重排AML有什么症状？

该类患者最常见的症状为出血或自发性瘀斑（54.5% [18/33]）、无力（24.2% [8/33]）和发热（54.5% [18/33]）。

确诊RARG基因重排AML要做哪些检查？

确诊需完善血常规、凝血功能、骨髓穿刺等检查。对于临床拟诊APL但是PCR/FISH方法未检测到PML-RARA融合基因、t(15;17)(q22;q12)核型或未检测到17号染色体异常的患者应想到RARG基因重排的可能性，及时进行RNA-seq有利于诊断。

该类患者血常规常提示两系或三系细胞减少，凝血功能提示凝血异常、纤溶亢进。骨髓细胞形态学可见以颗粒增多的异常早幼粒细胞为主并且POX染色强阳性。免疫分型表现为典型APL的特征，即CD34-、HLA-DR-、CD11b-、CD117+、CD13+、CD33+、MPO+；此外，该类患者CD38-，借此能够区分RARG基因重排AML和APL。

在该研究中，13例 (38.2%)患者的白细胞计数＞10×109/L，18例 (54.5%) 患者的纤维蛋白原水平低于150mg/dL，33例(100%)患者的D-二聚体水平高于500ug/L。

典型和非典型APL的骨髓形态学特征均在该队列发现，其中25例 (73.5%) 的白血病原始细胞的形态学特征与典型APL相似，9例 (26.5%) 与变异型APL相似。14例 (41.2%)患者的细胞内可发现Auer小体。

流式细胞术检测结果发现，RARG重排AML患者白血病原始细胞多为CD33 (33/33，100%)、CD13 (32/33，97%) 和CD117 (27/32，84.4%) 阳性，偶见CD34 (3/29，10.3%)、CD11b (2/28，7.1%) 和HLA-DR (7/32，21.9%) 阳性；所有患者均为CD38阴性（0/26）；33.3% (9/29) 白血病原始细胞表达CD56。

核型分析示57.6% (19/33)的患者存在细胞遗传学异常。12例患者存在染色体12q13易位（RARG基因位于其中），包括9例t(11；12) (p15；q13)、1例t(12；13) (q13；q13)、1例t(12；15) (q13；q22)、1例t(12；19) (q13；p13.1)和7例其它核型异常。12q13易位分布：14例CPSF6:: RARG患者中0例存在，11例NUP98::RARG患者中9例，6例HNRNPc::RARG患者中2例，1例PML::RARG患者中1例，1例NPM1::RARG患者中0例，RARG，1例HNRNPm::RARG患者中0例。

14例患者(41%)存在CPSF6::RARG，11例 (32%)存在NUP98::RARG，6例 (18%)存在HNRNPc::RARG，1例存在HNRNPm::RARG，1例存在PML::RARG，1例有NPM1::RARG。位于外显子4和外显子1/2的 RARG 融合位点分别占患者的81.8%(18/22) 和18.2%(4/22)。

24例RARG重排患者的二代测序结果显示，合并突变包括WT1（14/24例患者，58.3%）、KRAS（3/24例患者，12.5%）、NRAS（2/24例患者，8.3%）、TP53（2/24例患者，8.3%）和TET2（2/24例患者，8.3%）。RARG重排患者中未发现FLT3-ITD或-TKD突变，与APL相比这些突变的发生率显著较低。

如何治疗伴RARG基因重排AML？

尽早排除APL的诊断，及时行“3+7”为主的标准化疗。但是现有的资料显示RARG基因重排AML传统化疗缓解率低，标准化疗诱发出血加重容易发生早期死亡，因此在化疗的同时一定要加强输血支持治疗，保证血小板计数在30×109/L以上、纤维蛋白原水平在1500mg/L以上。目前难以明确最佳的诱导化疗方案，但是少数病例显示出高三尖杉酯碱的高度敏感性，值得科研工作者进一步探索其疗效以及机制。鉴于该研究队列患者化疗后2年复发率高达64％，建议缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

在该研究中，接受全反式维甲酸 (ATRA) 和（或）三氧化二砷 (ATO)诱导治疗（≥14天）的16例患者均呈现出ATRA +ATO耐药，随后接受AML样诱导治疗。其余18例患者接受ATRA/ATO（＜14天）联合AML样诱导治疗，AML样诱导治疗包括阿糖胞苷（100 mg/m2/天，持续7天）和柔红霉素（45-60 mg/m2，持续3天）或伊达比星（10-12 mg/m2，持续3天）或高三尖杉酯碱（2 mg/m2/天，持续7天）。

33例可评估治疗缓解的患者中，23例 (69.7%) 获得CR，其中约一半患者是在化疗2个周期后达到完全缓解（CR）。45天内的早期死亡率为29.4%（34例患者中的10例），主要死亡原因为出血 (n=6)。

达到CR后，23例患者中的18例 (78.3%) 继续接受AML样方案巩固治疗，包括大剂量阿糖胞苷 (n=18) 或自体造血干细胞移植 (n=1)，18例患者中的11例复发。4例患者在首次CR时接受了allo-HSCT，且在移植后3-12个月的随访期间未发生复发或死亡；5例第2次CR行allo-HSCT：4例于移植后44、12、5、2个月复发，1例于移植后1个月死于感染。

RARG基因重排AML有着怎样的预后或结局？

在该研究中，由于伴RARG基因重排AML患者不能得到早期诊断，多数患者接受ATRA和（或）ATO治疗 1 周以上，从而延迟化疗而导致疾病进展，出现早期死亡。截止2021年12月，该研究队列33例患者中有10例仍存活，中位随访时间为14个月。估计的2年累积复发率、EFS和OS发生率分别为68.7%、26.7%和33.5%。

总结

RARG基因重排AML是AML的一种新亚型，具有类似APL的临床、形态、免疫表型特征，但缺乏t(15;17)(q22;q12)核型或PML-RARA融合基因。伴RARG重排AML患者对全反式维甲酸 (ATRA) 和三氧化二砷 (ATO) 治疗无反应，总体预后不良。

(Zhu HH, Qin YZ, Zhang ZL, et al. A global study for acute myeloid leukemia with RARG rearrangement. Blood Adv. 2023 Feb 17;bloodadvances.2022008364.  doi: 10.1182/bloodadvances.2022008364; 文献链接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36799929/)。

主鸿鹄教授介绍

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任医师，教授，博导，北京大学博士毕业，国际急性早幼粒细胞白血病基金会委员，亚洲白血病联盟委员，中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员，中国生物工程学会细胞分析专委会副主任委员。

主鸿鹄教授从事血液病一线临床工作28年，致力于急性白血病的临床和基础研究，主要学术成就：第一，建立了国际原创性的“急性早幼粒细胞白血病不化疗的家庭治疗新方案”，根治率>95%。第二，建立了国际原创性的”DAV治疗初诊急性髓系白血病新方案”，缓解率>90%。第三，在国际上定义了一种新的白血病类型—RARG重排AML。在创立高效低毒的白血病治疗新方案和个体户诊疗方面处于国内先进水平。

以通讯/第一作者发表SCI论文56篇，最新IF: 925分，他引>1500次，论文发表在《新英格兰医学杂志》(2篇)、《柳叶刀肿瘤》、《柳叶刀血液》、《JCO》、《Blood》（5篇）等。f1000收录1篇。国际大会特邀/口头报告12次，主持8个国家级和省部级课题（1个国家重点研发和3个国自然面上），总科研经费>3000万。

主鸿鹄教授的研究成果写入10个欧美和中国白血病指南/共识。作为执笔人参与4个中国指南的制定，研究成果2次入围《中国临床肿瘤学年度十大进展》。国际检索及分析机构Healsan Consulting LLC和Stork统计了全球白血病领域在2015-2020年发表的SCI论文，主鸿鹄位居白血病领域中国最有影响力学者排行榜位列第二名。