主鸿鹄教授团队JHO刊文：分子胶/PROTACs/RNA降解剂带来血液肿瘤治疗新突破

　　血液系统恶性肿瘤（如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）复发难治问题严峻，传统化疗和移植方案存在显著毒副作用。降解剂是一类新型治疗药物，其设计原理是通过利用细胞自身的蛋白质处理系统（不仅包括泛素-蛋白酶体系统，还涵盖自噬-溶酶体系统），特异性靶向并降解细胞内的致病蛋白。目前该领域研究活跃，众多候选药物正处于临床前研究和临床试验阶段。本报告总结了2024美国血液学会（ASH）上关于降解剂在血液病治疗领域研究的最新进展，于2025年3月5号发表于血液学高水平杂志Journal of Hematology & Oncology（影响因子29.5）。

研究内容

　　目前降解剂类型主要包括分子胶（MG）和PROTAC，同时也涌现出一些新型药物模式，例如以HDZ-C123A为代表的降解剂-抗体偶联物（DAC），以及以SKY-1214为代表的mRNA降解剂。这些化合物大多数利用E3连接酶依赖性机制进行降解。当前临床前研究正在评估创新靶点，其中IRF4、CBP/p300、MALT1、BCR::ABL1、KAT2A/B、IRAK1/4等已被确定为有望拓宽多种血液疾病治疗选择的靶点。

　　降解剂的临床前研究总结于表1。

降解剂的临床前研究总结

　　BGB-16673靶向BTK（布鲁顿酪氨酸激酶），治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）及慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）目前正在进行1/2期临床试验，总缓解率（ORR）分别达90%及78%。NX-5948同样靶向BTK，针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的1a/1b期试验ORR为76.7%。AC676（另一种靶向BTK的PROTAC）针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的1期临床试验已完成60例入组。Cemsidomide靶向IKZF1/3（Ikaros家族锌指蛋白1和3），其治疗非霍奇金淋巴瘤ORR为25%；治疗复发/难治性骨髓瘤ORR为22%。KT-333（通过VHL依赖性机制靶向STAT3的PROTAC）适应症涵盖复发/难治性B/T细胞淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、实体瘤（ST）、大颗粒淋巴细胞白血病/T细胞幼淋巴细胞白血病（LGL-L/T-PLL），其1a/1b期试验数据显示：51例患者的ORR为31.4%。这些临床试验数据表明，这些降解剂在1期试验中具有良好的安全性和耐受性，并具有显著的治疗反应性。

　　除2024 ASH首次公布的首创降解剂外，针对既往已报道的降解剂的最新研究进展也被着重展示，具体数据详见表S1。

既往已报道的降解剂的最新研究进展数据

　　总 结

　　降解剂药物的出现为疾病治疗提供了全新的视角和方法。这一创新技术增强了疾病治疗效果，为那些传统上被认为“不可成药”的靶点带来了希望。

血液科