首都医科大学附属北京朝阳医院

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【医学创新】2-3毫升静脉血辅助筛查慢性血栓栓塞性肺动脉高压

作者:缪冉 杨媛华
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编者按:“幸福是奋斗出来的”、“科技改变生活”这已经成为中国人的共识。生活工作中有很多国人勤思考、善钻研,攻克了一个又一个技术难关,小发明、小创造正在改变着我们的工作和生活。而在首都医科大学附属北京朝阳医院也活跃着这样一批发明者,他们在日常工作中善于发现问题、解决问题。他们的成果已经取得了国家或国际发明专利,让工作越来越高效、便利,最终,造福了众多患者。为此,我院专门开设“医学创新”专题,陆续介绍他们的发明和创造。



首先,介绍今天的专利第一完成人——缪冉

缪冉,首都医科大学附属北京朝阳医院医学研究中心副研究员。英国Liverpool大学硕士,主要研究方向为肺血管与肺循环疾病。主持国家自然科学青年基金1项,北京市自然科学基金面上项目1项,北京市重点实验室开放课题2项,入选北京市医管局“青苗”人才计划。作为青年学术骨干参加多项肺栓塞与肺动脉高压相关国家自然科学基金、北京市自然科学基金项目课题研究。近三年以第一或通讯作者发表专业论著10余篇,其中SCI收录5篇。以第一发明人获得授权发明专利2项。

第二完成人(团队带头人)——杨媛华

杨媛华,女,医学博士,主任医师,教授,博士生导师,首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科副主任。中华医学会呼吸病学分会肺栓塞学组委员,北京医学会呼吸病学分会肺血管学组副组长,中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会委员,中国老年医学学会呼吸病学分会第一届委员会常务委员。北京健康科普专家。参加国家“十五”、“十一五”、“十二五”科技支撑计划肺栓塞和肺动脉高压的研究,主持和参加多项国家自然科学基金重大国际合作项目和面上项目的研究。组织了国内肺栓塞注册登记研究。建立了肺栓塞和肺动脉高压生物标本库,已有肺栓塞生物标本1000余例,肺动脉高压生物标本500余例。参与制定了中华医学会呼吸病学分会《肺血栓栓塞症的诊断与治疗(草案)》和《内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议》。获国家科技进步奖二等奖1项,北京市科学技术奖二等奖1项,中华医学科技奖二等奖1项。发表科研论文50余篇。主编多部专著。

今天,《医学创新》专题的第四期,介绍她们的专利:2-3毫升静脉血辅助筛查慢性血栓栓塞性慢性肺动脉高压。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)是以呼吸困难、乏力和活动耐力减低为特征表现的一种疾病,主要病因是肺动脉血栓栓塞伴肺血管重塑,导致肺血管阻力进行性升高及右心负荷逐渐增加,是一种严重的、进行性的、致命性的疾病[1,2]。临床上,手术可以解决大部分的近端血栓和内膜增厚,而无法手术的远端病变和术后残余的肺动脉高压则可能需要内科靶向药物治疗[3]。毋庸置疑,CTEPH的早发现、早诊断、早治疗,能够大大提高患者生活质量,减轻患者的病痛,并减轻个人、家庭和社会医疗负担。但是,作为人口大国的中国,仍有大量潜在的CTEPH患者没有得到及时诊断,因此,迫切需要开发早期筛查诊断和用于疾病治疗效果评价的有效方法。

首都医科大学附属北京朝阳医院肺血管病专业团队是由我院呼吸与危重症医学科肺血管病专业组杨媛华教授牵头成立的,联合心外科、介入科、影像科、超声科、医学研究中心等科室共同组成的多学科协作团队。研究团队在杨媛华教授的带领下长期从事肺栓塞、肺动脉高压诊断、治疗和预后评价工作。他们的发明专利:一种微小RNA(MicroRNA, miRNA)标志物及其应用(专利号:ZL201810675996.4)公开了一个用于筛查诊断CTEPH的生物标志物。

什么是miRNA呢?miRNA是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,其大小长约18-25个核苷酸。miRNA这个重要的生物标志物在肿瘤的早期诊断,心力衰竭、糖尿病等疾病筛查方面都发挥着重要作用,并参与多种调节途径,包括发育、病毒防御、造血过程、器官形成、细胞增殖和凋亡、脂肪代谢等。

miRNA能够被释放到细胞外,进入外周血液中。这就使miRNA作为疾病生物标志物成为可能。有研究发现miRNA多种差异表达与CTEPH的发病机理、易感性有关[4-7]。因此,寻找CTEPH差异表达的miRNA,提高早期筛查诊断疾病能力,并进一步完善疾病治疗效果的评价方案是杨媛华研究团队要解决的重大问题。

研究团队成员利用先进组学和生物信息学技术为疾病的研究提供了新的方法,通过生物信息学对获取的高通量数据进行分析后,筛选并验证出CTEPH相关的多个差异表达miRNA,并提出了疾病相关可能的分子机制。

血液中miRNA是一种新型生物标志物,与传统生物标志物相比,具有微创、定量精确,有组织特异性和良好的稳定性等特点,将大大提高疾病诊断的敏感性。该类小分子 RNA 生物标志物的成功筛选有助于CTEPH的辅助诊断,为其他疾病生物标志物的研制提供借鉴。miRNA为疾病在基因水平提供诊断依据和治疗靶点,在不改变人类遗传基因的伦理学前提下,为特异性基因治疗提供了广阔的的发展前景。此外,通过检测血液来源的多个差异miRNA的表达,开发早期筛查诊断疾病的试剂盒,可用于疾病的辅助诊断。与现有临床常规血液学指标相结合,miRNA可更加有助于反映CTEPH患者的疾病状态,为临床医生快速准确掌握患者病情、及时采取更具个性化的治疗方案提供支持,也为其他疾病生物标志物的研制提供方法和策略上的借鉴。

该项发明具有快速、灵敏、低成本、易操作的特点,旨在将miRNA检测应用于临床实践中,作为快速、低成本的早期筛查疾病的生物标志物,具有较好的应用前景。未来开发的疾病临床检测试剂盒,将在疾病“早发现,早诊断,早治疗”的探索上发挥积极作用,旨在让更多患者受益,为人民的健康和科技发展做出贡献。


参考文献
[1] Simonneau G, Torbicki A, Dorfmüller P, et al. The pathophysiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. European Respiratory Review, 2017, 26(143):160112.
[2] Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, et al. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. European Respiratory Journal, 2013, 41(2): 462-468.
[3] 杨媛华,缪冉,刘岩岩。ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》解读之慢性血栓栓塞性肺动脉高压。中华医学杂志,2016,96(32):2602-2604。
[4] Wang L, Guo LJ, Liu J, et al. MicroRNA expression profile of pulmonary artery smooth muscle cells and the effect of let-7d in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Pulmonary Circulation, 2013, 3(3): 654-664.
[5] Chen Z, Nakajima T, Tanabe N, et al. Susceptibility to chronic thromboembolic pulmonary hypertension may be conferred by miR-759 via its targeted interaction with polymorphic fibrinogen alpha gene. Human Genetics, 2010, 128(4): 443-452.
[6] Huber LC, Ulrich S, Leuenberger C, et al. Featured Article: microRNA-125a in pulmonary hypertension: Regulator of a proliferative phenotype of endothelial cells. Experimental Biology andMedicine, 2015, 240(12): 1580-1589.
[7] Courboulin A, Paulin R, Giguère NJ, et al. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. Journal of Experimental Medicine, 2011, 208(3): 535-548.